🧬Estamos vivendo uma revolução no tratamento do #diabetes, incluindo novas formas de usar #insulina: inalatória, oral, injeção semanal, adesivos, novas bombas de insulina, pâncreas artificial, transplante de células pancreáticas, terapia com células-tronco….
🧬Essa semana marca o lançamento de um desses avanços: a insulina Fiasp. #Fiasp é uma insulina “ultra-ultrarrápida”, que entra em ação logo que aplicada, mais precocemente que as insulinas ultrarrápidas disponíveis até hoje. Falarei sobre a #insulinafiasp e outras novidades no tratamento do diabetes nas próximas publicações.
🧬A descoberta da insulina, há 98 anos atrás, ainda é considerada a maior revolução na trajetória milenar do Conhecimento sobre o Diabetes, e um grande marco na História da Medicina.
O texto que se segue, publicado na Revista Frontiers in Endocrinology, (re)conta esta empolgante história. Vale conferir!
Referência:
The Discovery of Insulin: An Important Milestone in the History of Medicine
Vecchio Ignazio, Tornali Cristina, Bragazzi Nicola Luigi, Martini Mariano
Frontiers in Endocrinology
Front. Endocrinol., 23 October 2018 | https://doi.org/10.3389/fendo.2018.00613
Agradecimento: tradução oferecida por EndoNews, grupo de atualização médica mantido pelo Dr. Alberto Dias Filho (Instagram: @dr.albertodiasfilho).
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A descoberta da insulina: um marco importante na história da medicina
Resumo
A descoberta da insulina representa uma inovação autêntica, caracterizada, ao mesmo tempo, por contrastes, controvérsias e disputas entre estudiosos, além de grandes decepções, falhas e esperanças. É a história de pessoas famosas, quase famosas e pouco conhecidas, de serendipidades, descobertas e re-descobertas. A descoberta da insulina foi um marco e revolucionou verdadeiramente a terapia e o prognóstico do diabetes, uma das doenças mais estudadas na história da medicina, cujas primeiras menções remontam a uma coleção de livros antigos do Egito, da Índia e da China. . Como afirma Colwell, a introdução da insulina anunciou o fim da chamada “era da pré-insulina” ou “era da frustração”, abrindo caminho para uma nova era e avanços clínicos. A revisão atual oferece uma ampla, visão geral abrangente das principais etapas que culminam na descoberta de insulina, incluindo avanços recentes, como terapia de insulina personalizada e individualizada.
Introdução
A descoberta da insulina representa uma inovação autêntica, caracterizada, ao mesmo tempo, por contrastes, controvérsias e disputas entre estudiosos, além de grandes decepções, falhas e esperanças.
É a história de pessoas famosas, quase famosas e pouco conhecidas, de serendipidades, descobertas e re-descobertas.
A descoberta da insulina foi um marco que revolucionou verdadeiramente a terapia e o prognóstico do diabetes.
Esta é uma das doenças mais estudadas na história da medicina, cujas primeiras menções remontam a uma coleção de textos médicos egípcios escritos por volta de 1552 antes de Cristo (aC), o chamado Papiro de Ebers e até os antigos Livros didáticos indianos e chineses.
O papiro propôs como tratamento um curso de 4 dias de decocção de ossos, trigo, grãos, areia, chumbo verde e terra.
O médico indiano Sushruta e o cirurgião Charaka (400–500 dC) conseguiram distinguir entre um diabetes tipo 1 e um diabetes tipo 2, denominado “madhumeha” (literalmente, “urina de mel”).
O termo “diabetes” foi provavelmente introduzido pelo médico grego Demétrio de Apaméia ou por Aretaeus da Capadócia (129-199 DC) da palavra grega “διαβńτης” (transliterado “diab ētēs ”), literalmente“ passagem ”e significado“ sifão ”.
O médico romano Claudius Galenus (125–199 DC) usou os termos “diarréia urinosa” e “dipsatos”, enquanto Avicena (980–1037 DC), em “The Canon of Medicine”, descreveu apetite e gangrena anormais em pacientes diabéticos e propôs uma mistura de sementes (tremoço, feno-grego e zedoário) como tratamento.
O termo “diabetes mellitus” foi introduzido em 1674 pelo médico britânico Thomas Willis (1621-1675) da Escola de Medicina Iatroquímica, para diferenciar clinicamente esta doença do diabetes insipidus, referindo-se à doçura específica da urina em diabéticos. pacientes (“quase melle aut saccharo inbuta”).
Willis definiu diabetes mellitus como o “Mal Mijando”. Somente em 1776, o médico de Liverpool, filósofo natural e fisiologista experimental Matthew Dobson (1732 ou 1735-1784) descobriu que a urina de pacientes diabéticos é doce por causa do excesso de açúcar.
Ele publicou essa descoberta nas “Observações e Inquéritos Médicos”.
Inicialmente considerado um distúrbio renal, o diabetes foi corretamente identificado como uma patologia metabólica.
Em 1988, durante a palestra de Banting, o endocrinologista americano Gerald M. Reaven, “pai da resistência à insulina”, descreveu a constelação de sintomas agora chamada síndrome metabólica ou síndrome X, ligando obesidade central (obesidade masculina ou em forma de maçã), diabetes, hipertensão, resistência à insulina e tolerância à glicose diminuída.
Como afirma Colwell, a introdução da insulina anunciou o fim da chamada “era da pré-insulina” ou “era da frustração”, abrindo caminho para uma nova era e avanços clínicos.
• A era pré-insulina
Essa era é caracterizada pelos esforços de controle do diabetes por meio de tratamentos farmacológicos bizarros, como o uso de ópio ou intervenções dietéticas, com base na convicção de que pacientes diabéticos devem ingerir uma porção extra para compensar seu comprometimento endocrinológico e metabólico.
Na década de 1850, o médico francês Pierre Adolphe Piorry (1794-1879) prescreveu dietas hiper-calóricas para combater a perda urinária de calorias.
No entanto, alguns médicos começaram a notar que estava no jejum e não no excesso de calorias para melhorar os sintomas clínicos do diabetes.
Em 1706, John Rollo, Cirurgião Geral da Artilharia Real, tratou com sucesso um paciente por restrição alimentar.
O farmacêutico e higienista francês Apollinaire Bouchardat (1809-1886), considerado o pai moderno da diabetologia, observou uma melhora dos pacientes diabéticos durante o cerco alemão a Paris em 1870.
Sua escola, que incluía o médico Bernhard Naunyin (1839-1925), ficou famoso por aconselhar dietas sem açúcar, conhecidas como “o tratamento de Bouchardat”.
Outras intervenções nutricionais tornaram-se extremamente populares, como a dieta de Allen, introduzida pelo médico americano Frederick Madison Allen (1879-1964).
Era uma dieta hipocalórica restrita a carboidratos, descrita em um livro intitulado “Estudos sobre glicosúria e diabetes” e publicado em 1913.
O médico americano Elliott Proctor Joslin (1869-1962), fundador do Joslin Diabetes Center, uma das primeiras estruturas que oferece serviço especializado a pacientes diabéticos, foi um fervoroso defensor de um jejum severo e prolongado e de subnutrição ou desnutrição como uma cura para o diabetes, a chamada “dieta da fome”.
A insulina teria cancelado todos esses tratamentos bizarros, incluindo as pílulas orais “milagrosas” denominadas metabolina e irrebolina, propostas por Karl Loening em 1922 e por Ernst Vahlen em 1924.
• Rumo à descoberta da insulina
A insulina é um hormônio peptídico, produzido e liberado pelas células beta das ilhotas pancreáticas, que sintoniza finamente o metabolismo de carboidratos, gorduras e proteínas, induzindo a captação de glicose do sangue para células musculares gordurosas, hepáticas e esqueléticas.
Em 1910 e mais tarde em 1916, em Londres, Sir Edward Albert Sharpey-Schafer (1850-1935) descreveu em profundidade que as ilhas pancreáticas são capazes de secretar uma substância capaz de controlar o metabolismo da glicose, que ele denominou “insulina”. do latim “insula” (“ilha”), com referência às ilhas Langherans.
Outros estudiosos atribuem a invenção da insulina ao belga Jean de Meyer (1878-1934) em 1909.
A história das etapas que levaram à descoberta da insulina se sobrepõe, pelo menos parcialmente, à história do diabetes e da anatomia pancreática.
O pâncreas (do grego “”, literalmente “toda a carne”) foi identificado pela primeira vez pelo anatomista e cirurgião grego Herophilus (335–280 aC).
Este termo foi introduzido pelo anatomista grego Rufus de Éfeso (final do primeiro século).
Em 1869, o patologista, fisiologista e biólogo alemão Paul Langerhans (1847-1888) anunciou que o pâncreas tem dois sistemas de células.
Em 1875, o fisiologista e histologista alemão Rudolph Heidenhain (1834-1897) realizou um estudo sobre o pâncreas e suas funções fisiológicas, chegando a afirmar a chamada lei de Heidenhain, segundo a qual a secreção glandular é sempre acompanhada de modificações e alterações no nível da estrutura anatômica da glândula.
Além disso, ele havia mostrado que o suco pancreático fresco surpreendentemente não era caracterizado por nenhum poder proteolítico.
Isso teria sido confirmado alguns anos depois, em 1902, na França, pelos fisiologistas Camille Délézenne (1868-1932) e Albert Frouin trabalhando no Instituto Pasteur.
Eles descobriram as enterocinases e caracterizaram a função e a atividade das diástases de certos micróbios, cobras, plantas e cogumelos venenosos.
Infelizmente, porém, os descobridores da insulina, Frederick Grant Banting (1891 a 1941) e Charles Herbert Best (1899 a 1978), ignoraram isso, pois estavam convencidos de que o extrato pancreático deveria conter enzimas triptolíticas.
Em 1683, na Alemanha, o anatomista suíço Johann Conrad Brunner (1653-1727) realizou a primeira pancreatectomia com e sem ligadura ductal.
Porém, somente em 1884 os franceses Louis Vaillard (1850-1935) e Charles Louis Xavier Arnozan (1852-1928) descobriram que a oclusão do ducto pancreático causava atrofia pancreática sem hiperglicemia.
De fato, o fechamento dos ductos levou à necrose do pâncreas, com exceção das ilhas Langerhans.
Isso foi explorado em 1889 pelos médicos alemães Joseph von Mering (1849–1908) e Oskar Minkowski (1858–1931) que conduziram experimentos sobre pancreatectomia total no cão.
Minkowski tentou curar o diabetes injetando extratos de pó pancreático.
Além disso, von Mering foi capaz de induzir um diabetes experimental em animais que administravam phloretin-2′-β-D-glucopiranósido (também conhecido como phlorizina, que na verdade foi mais tarde desenvolvido no atual co-transportador de glicose de sódio tipo 2 ou inibidores da SGLT-2 como empagliflozina, canagliflozina e dapagliflozina).
Os mesmos experimentos foram repetidos na Itália por Battistini e Capparelli em 1892 e Vanni em 1895, que descreveram resultados aparentemente encorajadores, mas que eram clinicamente inadequados devido à toxicidade dos extratos pancreáticos.
Capparelli injetou extratos de pâncreas fresco triturado em solução de NaCl a 0,76% na cavidade abdominal de um cão.
No Reino Unido, Mackenzie e Sibley obtiveram os mesmos resultados e as mesmas falhas.
O endocrinologista e patologista italiano Giulio Vassale (1862-1913) descreveu que a ligação do ducto de Wirsung resultou em atrofia do pâncreas esofágico, poupando as ilhas Langerhans e, como tal, não causando glicosúria.
Ele concluiu que as ilhas tinham uma função específica e diferente do resto do pâncreas.
Em 1906, a patologista e anatomista americana Lydia Maria Adams DeWitt, depois de ligar os ductos pancreáticos de alguns gatos, observou uma atrofia exócrina do pâncreas e, nas ilhas Langerhans, obteve um extrato benéfico para o diabetes, que, apesar da fato de não ser o ideal, manteve um poder glicolítico discreto.
Em 1908, o médico alemão George Ludwig Zuelzer (1870-1949) encontrou resultados favoráveis com a administração de extratos de álcool no pâncreas em pacientes diabéticos.
Em 1912, diferentes estudiosos de muitos países, incluindo os médicos italianos Massaglia e Zannini, chegaram à conclusão de que a destruição do pâncreas exócrino não produziu glicosúria, que, em vez disso, se manifestou após a destruição das Ilhas Langerhans.
Essa descoberta levou muitos pesquisadores a usar injeções de extratos pancreáticos para curar o diabetes.
Os estudos também tiveram como objetivo descobrir técnicas de separação de ilhas do resto do pâncreas, com vários experimentos conduzidos por Comby em 1892, White em 1893, Johann Karl Goldscheider (1858-1935) em 1894, Wilhelm Sandmeyer em 1895, Doyon em 1897, Hougounena e Doyou em 1897, Hédon em 1898, Blumenthal em 1899, Hess em 1902, Rennie e Fraser em 1907, Raphael Lépine (1840–1919) em 1909, Pratt em 1910, Knowlton e Starling em 1911, o professor John Murlin e Kramer do Universidade de Rochester em 1913, Clark em 1916, e Kleiner e Meltzer em 1919, entre outros.
A comunidade científica, sem dúvida, destacou os esforços e méritos do fisiologista e endocrinologista francês Eugène Gley (1857-1930) e do médico romeno Nicolae Constantin Paulescu (1869–1931), que não foram suficientemente reconhecidos por sua contribuição para a descoberta de insulina.
Eugène Gley foi inspirado na hipótese formulada pelo histologista francês Gustave-Édouard Laguesse (1861-1927), segundo a qual as ilhotas de Langerhans secretam uma substância capaz de impedir a eliminação da glicose pela urina.
Ele decidiu testar essa hipótese com um extrato aquoso de pâncreas, administrado a cães diabéticos pancreatectomizados.
Gley observou que a glicosúria foi reduzida e os sintomas do diabetes melhoraram significativamente.
Para descobrir se, nos animais sujeitos ao seu experimento, a ação benéfica foi devida ao pâncreas exócrino, ou melhor, à ação das ilhas, ele isolou o tecido das ilhas Langerhans na forma de um extrato a ser injetado em cães diabéticos.
Esta administração melhorou significativamente e diminuiu a glicosúria.
Esse experimento teria sido repetido 25 anos depois por Banting e Best.
Em 1971, Henderson com a pergunta “Quem descobriu a insulina?” respondeu: “Trata-se de dar a Gley o mérito disso”.
Depois de terminar suas experiências, Gley escreveu um relatório selado em um envelope, que foi entregue à “Société Francaise de Biologie” em 1905, com a recomendação de ser aberta somente mediante solicitação explícita.
Depois de 1890, Gley não repetiu mais seus experimentos e somente em 1921, quando Banting e Best fizeram sua descoberta conhecida no mundo, Gley deu ordem para abrir sua carta, percebendo ter descoberto a insulina sem saber!
Outro estudioso importante que deve ser lembrado na história da descoberta de insulina é Paulescu, que chamou de “pâncreas”.
Ele estudou medicina em Paris, onde se tornou assistente de Étienne Lancereaux (1829–1910), que descreveu em profundidade as diferenças clínicas entre o diabetes tipo 1 e o tipo 2 (“o diabético maigre e o diabético gras”) em 1876.
Aos 31 anos, em 1900, Paulesco retornou a Bucareste: apesar da tenra idade, ele já era considerado um especialista na área de estudos endocrinológicos.
Em 1904, Paulesco tornou-se professor de fisiologia na Universidade de Bucareste até 1931, quando morreu.
Como estudante, na França, Paulesco foi inspirado nos estudos de Mering e Minkowki, que sugeriam que o pâncreas produzia um hormônio antidiabético.
Em 1916, Paulescu, após estudar a pancreatectomia em cães, concluiu que a injeção de solução aquosa de extrato pancreático permitiu uma melhora no diabetes induzido experimentalmente.
No entanto, a Primeira Guerra Mundial, já em andamento em 1916, bloqueou os estudos de Paulescu, que ele só pôde retomar em 1920 com novas experiências cujos resultados foram publicados em 1921 na revista “Archives Internationales de Physiologie”.
Paulescu removeu o pâncreas animal sem ligar os ductos excretores, emulsificou o tecido pancreático e injetou-o na veia jugular do cão pancreatectomizado.
Dessa maneira, o médico romeno demonstrou que o extrato do pâncreas de cães e bois continha algumas substâncias capazes de agir com efeito antidiabético.
No entanto, um dilema permaneceu sem solução, se era possível separar a substância com efeito antidiabético produzido pelas ilhas Langherans do resto do pâncreas.
O método mais utilizado foi sempre a ligadura dos ductos, que posteriormente seria substituída pelo uso de gelatina para a oclusão dos ductos.
• A era da insulina
Banting, um jovem cirurgião ortopédico canadense, cresceu em uma pequena fazenda de Ontário e inicialmente decidiu estudar para o ministério no Victoria College, em Toronto, apesar de, depois de alguns meses, interromper o estudo de divindades para os estudos médicos.
Durante a Primeira Guerra Mundial, ele se alistou no Corpo Médico Real do Exército Canadense em 1915 e se formou em medicina em dezembro de 2016, depois de participar de um programa acelerado de 15 meses. Banting atuou como médico na Inglaterra e na França.
Ele foi premiado com a Cruz Militar pelo governo britânico, por sua conduta valorosa durante a campanha de Cambrai.
Em 1920, Banting, estudando o trabalho de Moses Barron (1884–1974), intitulado “A relação das ilhotas de Langerhans com o diabetes” e publicado em 1920, ficou impressionado com a descrição dos experimentos de Vaillard e Arnozan, bem como com o trabalho de Ssobolew, publicado nesta tese intitulada “Zur normalen und pathologischen Morphologie der inneren Sekretion der Bauchspeicheldrüse” sobre a ligação dos ductos pancreáticos em coelhos, cães e gatos, a fim de estudar a relação entre pâncreas e diabetes.
Banting também ficou impressionado com o trabalho de E.L. Scott, que, trabalhando no laboratório da Carlson em Chicago, em 1912, quase chegou à descoberta da insulina, usando um extrato de álcool, o que o levou a um passo para longe da descoberta da insulina.
Como já mencionado, a dificuldade encontrada por todos os estudiosos foi separar o extrato das ilhas Langerhans do resto do tecido exócrino pancreático.
Banting na Universidade de Toronto conseguiu isso.
Desde novembro de 1920, Banting começou a trabalhar em um laboratório liderado por John James Richard MacLeod.
O objetivo de Banting era isolar o hormônio secretado pelas ilhas pancreáticas.
Antes de partir para férias planejadas na Escócia, MacLeod permitiu que Banting fosse assistido por dois jovens assistentes, Best e Noble.
Os pesquisadores fecharam os ductos pancreáticos com uma técnica projetada por Banting para obter a degeneração do tecido exócrino pancreático e obter uma ilhota pancreática do estado puro.
Com esse extrato líquido, pela primeira vez na história da medicina, Banting e Best encontraram o caminho para controlar a glicose em um animal diabético.
MacLeod, retornando da Escócia, adivinhou a importância histórica dos resultados e, em 11 de janeiro de 1922, autorizou a realização de experimentos em humanos.
Leonard Thompson, um paciente diabético grave de 14 anos de idade no Hospital Geral de Toronto, foi o primeiro paciente a ser tratado.
No entanto, a experimentação clínica inicial foi um fracasso: a administração de 15 ml de extrato pancreático não teve impacto na cetoacidose, apenas reduziu ligeiramente a glicemia e a glicosúria e resultou na formação de um abscesso estéril.
Em 23 de janeiro, Leonard passou por outra série de injeções e, dessa vez, experimentou uma normalização de glicemia, glicosúria e cetonúria.
Mais detalhadamente, a glicemia diminuiu de 520 mg / dl para 120 mg / dl. A glicosúria caiu de 71 para 9 g; cetonúria desapareceu. O mérito também foi do bioquímico clínico James Bertram Collip (1892-1965), que desenvolveu um novo protocolo de extração e concentração. Collip, do extrato de ácido alcoólico de bois e pâncreas de porco, mostrou que essas preparações eram mais eficazes do que aquelas obtidas pela ligação dos dutos e subsequente degeneração do pâncreas do esôfago.
Além de Leonard, Joe Gilchrist, médico diabético, foi outro paciente submetido ao tratamento inovador e também foi o primeiro paciente a sofrer de hiperglicemia hipotensora, um dos efeitos colaterais da insulinoterapia.
Com base nesses sucessos, em 12 de dezembro de 1921, Banting e Best relataram os resultados da descoberta de insulina à Sociedade Americana de Fisiologia.
Em 1923, um laboratório farmacêutico alemão começou a produzir insulina, após a licença de fabricação emitida pelo Toronto Insulin Committee.
Em 1923, a produção de insulina começou na Dinamarca e na Áustria e, em 1924, na Hungria, na Austrália e na Argentina.
Em 1923, Banting e MacLeod receberam o Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina.
O prêmio despertou uma polêmica animada e debatida, na qual Best, Collip e Paulescu foram excluídos.
Para compensar isso, Banting e MacLeod decidiram dividir seu prêmio com Collip, enquanto Noble e Paulescu foram oficialmente excluídos da descoberta da insulina.
• Esforços contínuos para melhorar a qualidade da insulina
Após 1921, os estudiosos intensificaram seus esforços para obter preparações de insulina pura e cristalina.
Banting e Best obtiveram, de fato, preparações de insulina de ação curta, com duração de cerca de 6 h, com picos inevitáveis e subseqüentes de hiperglicemia e glicosúria, dentro de 24 h.
O esforço das experimentações leva à produção de uma insulina de ação retardada para combater a hiperglicemia e a hipoglicemia.
Hans Christian Hagedorn (1888–1971), que em 1923 formou o Nordisk Insulinlaboratorium, e B.N. Jensen, N.N. Krarup e J. Wodstrup produziram em 1936 uma insulina de absorção lenta em Copenhague, combinando o hormônio com a protamina, uma proteína básica.
Em 1939, David Aylmen Scott, em Toronto, criou o complexo insulina-protamina zinco, cujo efeito de redução da glicose durou até 48 horas.
Entre 1951 e 1952, foram desenvolvidas as insulinas amorfas “lente” (IZS) – semilente, lente e ultralente.
Na Dinamarca, Knud Hallas-Møller, os engenheiros químicos Thorvald (1887–1961) e Harald Pedersen e Jörgen Schlichtkrull, com seu método que combinava a recristalização da insulina convencional e procedimentos cromatográficos, produziam um zinco livre de protamina e lento em insulina.
Mais tarde, os irmãos Pedersen decidiram deixar o Nordisk Insulinlaboratorium e fundaram sua própria empresa farmacêutica, a Novo Nordisk.
Em 1955, o bioquímico britânico Frederick Sanger (1918–2013) conseguiu sequenciar completamente a insulina bovina e descobriu sua composição exata em termos de aminoácidos.
Por essa descoberta, Sanger ganhou o Nobel de Química em 1958.
Pela descoberta da estrutura física da insulina, a bioquímica inglesa Dorothy Mary Crowfoot-Hodgkin (1910–1994), pioneira na cristalografia de raios X de proteínas, recebeu o prêmio Prêmio Nobel de Química em 1964.
Em 1956, o médico e cientista americano Solomon Berson (1919–1972), com a médica Rosalyn Sussman Yalow (1921–2011), duas figuras imponentes no campo da bioquímica clínica, começaram a desenvolver um radioimunoensaio (RIA) para monitorar a glicemia.
O ensaio foi concluído com sucesso em 1961. Por isso, Yalow recebeu o Nobel de Fisiologia ou Medicina em 1977, juntamente com Roger Charles Louis Guillemin (nascido em 1924) e Andrzej Viktor “Andrew” Schally (nascido em 1926).
Em 1963 e 1965, independentemente P.G. nos EUA, Wangyu na República Popular da China e H. Zahn, na Alemanha Ocidental, conseguiram sintetizar insulina.
A descoberta da insulina também despertou outras descobertas, como o glucagon, um hormônio produzido pelas células alfa das Ilhas Langerhans, com ação hiperglicêmica, oposto ao da insulina, descoberta pelos britânicos C.W.A. Kimbell.
Em 1973, Roger Guillemin identificou a somatostatina, um polipeptídeo hipofisário, capaz de reduzir a hiperglicemia no diabetes sem insulina. os esforços para melhorar a insulina levam à mirtilina de Allen (uma antocianina, um 3-glicósido da delfinidina) e à glucocinina de Collipì.
As técnicas de purificação de insulina foram aprimoradas até a preparação da insulina com uma estrutura química semelhante ao humano.
Posteriormente, a insulina humana foi produzida usando a técnica de DNA recombinante, graças à modificação genética de bactérias.
Em 1975, a insulina totalmente sintética (CGP 12 831) foi sintetizada nos laboratórios da Ciba-Geigy em Basileia. Insulina humana Genentech rDNA obtida em 24 de agosto de 1978 a partir da combinação de cadeias A e B expressas individualmente em E. coli.
Em 1980, a insulina humana de DNA recombinante foi testada em uma amostra de 17 voluntários não diabéticos, na Inglaterra.
O primeiro paciente diabético tratado foi Sandy Atherton, 37 anos, de Wichita, Kansas (EUA).
Em 1982, outras insulinas sintéticas, muito menos alergênicas que as insulinas animais, tornaram-se amplamente disponíveis para pacientes diabéticos, como o Humulin, fabricado por Eli Lilly.
Em 10 de abril de 1986, foi assinada a aprovação para comercializar BHI derivado de pró-insulina humana. Na década de 1980-90, foram produzidas insulinas analógicas, ou seja, uma forma geneticamente modificada de insulina, na qual a sequência de aminoácidos foi alterada para otimizar a absorção, distribuição, metabolismo e excreção de insulina.
Em 1996, Eli Lilly introduziu o primeiro tipo de insulina analógica lispro sob a marca Humalog. O Aspart foi aprovado e lançado em 2000, enquanto a glulisina em 2004.
Em relação às insulinas sem agulha, a Exubera, a primeira insulina inalada, foi desenvolvida pela Sanofi-Aventis e Pfizer e comercializada pela Pzifer em 2006.
A idéia de administrar insulina respirando um aerossol pode ser encontrada pela primeira vez em 1925 e foi relançado posteriormente em 1971.
As investigações realizadas pela Pfizer Inc. em parceria com a Nektar em formulações em aerossol levaram ao desenvolvimento de um pó seco com características de partículas apropriadas para deposição nos alvéolos.
A insulina inalada tem baixa biodisponibilidade (cerca de 9% da quantidade inalada), mas resulta em níveis séricos adequados de insulina, sendo, portanto, tão eficaz quanto a insulina administrada por via subcutânea no controle dos níveis de glicose no diabetes tipo 1 e tipo 2.
No entanto, em outubro de 2007, a Pfizer decidiu interromper as vendas do produto.
A insulina fornecida pelo AERx insulina Management System AERx iDMS (Aradigm, Hayward, CA) ou outros sistemas de administração, como ProMaxx, AIR, Spiros e Technosphere / Afrezza (MannKind, Danbury, CT) e produtos Solo com insulina inalada.
Outro produto promissor é a insulina bucal / oral. A Oralin foi aprovada em 2005 no Equador e comercializada pela Generex usa a tecnologia RapidMist para fornecer uma mistura de insulina, surfactantes e lipídios à mucosa bucal.
Outros avanços tecnológicos incluem as tecnologias Emisphere, como a tecnologia Eligen e a tecnologia Nobex, que é capaz de fornecer insulina modificada covalentemente, a saber, monoconjugado hexil insulina 2 (HIM2) através das membranas.
• Em direção à terapia com insulina personalizada
Após a descoberta da insulina e sua síntese, outro passo importante foi fazer com que o paciente compartilhasse com o médico a terapia com insulina, ou seja, adquirir a capacidade de controlar o próprio sangue e urina com a dosagem de glicose, de maneira que o tratamento e gestão tornam-se verdadeiramente personalizados.
Nesse sentido, deve-se mencionar brevemente o desenvolvimento de tiras reativas para controle da glicemia, glicosúria e cetonúria, que tornaram os diabéticos protagonistas no manejo diário de sua doença.
Em 1963, o Dr. Arnold Kadish, de Los Angeles, Califórnia, projetou a primeira bomba de insulina a ser usada, que tinha mais ou menos o tamanho de uma mochila da Marinha.
Em 1979, Al Mann, CEO da PaceSetter Systems, ficou interessado em bombas de insulina.
Em 1983, a MiniMed introduziu o modelo 502.
Em 1986, a MiniMed introduziu o chamado “tubo amigo da insulina”. Em 1992, em 1996 e em 1999, a MiniMed lançou os modelos 506, 507C e 508, respectivamente. Em 2001, a MiniMed foi adquirida pela Medtronic.
Em 1967, Updike e Hicks realizaram um transdutor elétrico em miniatura de glicose e o implantaram em um animal para monitorar a glicose continuamente.
Na década de 1970, o grupo de John Pickup e Harry Keen, bem como o grupo de Tamborlane, propuseram a injeção intra-cutânea contínua de insulina (CSII).
Nos anos seguintes, outros grupos refinaram essa abordagem e tentaram fechar o circuito integrando a bomba e o monitor contínuo de glicose (CGM): Albisser, Pfeiffer, Mirouze, Kraegen (e Shichiri, entre outros.
A combinação de CSII com dispositivos CGM resulta em bombas aumentadas por sensor (SAPs).
Atualmente, existem mais de 140 ensaios em bombas de circuito fechado, incluindo bombas intra-peritoneais ou de hormônio duplo.
Uma abordagem individualizada da insulinoterapia pode melhorar o controle glicêmico, minimizando o risco hipoglicêmico e os efeitos colaterais, conjugando as preferências do paciente e aumentando a adesão ao tratamento.
• A era pós-insulina: além da insulina?
O sonho de Banting era transplantar o pâncreas em humanos.
O primeiro que tentou enxertar tecido pancreático para curar o diabetes foi o médico inglês P. Watson Williams, de Bristol, que, em 20 de dezembro de 1893, enxertou três fragmentos de um pâncreas obtidos de uma ovelha no tecido subcutâneo de um paciente de 15 anos de idade, sofrendo de diabetes.
O cirurgião inglês Frederick Charles Pybus (1883-1975), de Newcastle-on-Tyne, relatou tentativas frustradas em 1916-1924.
O primeiro transplante bem-sucedido de tecido pancreático foi um transplante de órgão em 1966, realizado pelo grupo de Kelly.
O pâncreas artificial (PA) é outra abordagem promissora que vai além da insulina.
Cobelli e colegas de trabalho definiram PA como um “controle de loop fechado da glicemia no diabetes, é um sistema que combina um sensor de glicose, um algoritmo de controle e um dispositivo de infusão de insulina”.
Até o momento, apenas um tipo de pâncreas endócrino artificial do tipo cabeceira está atualmente disponível: STG-22 (Nikkiso Co. Ltd., Japão).
Em conclusão, a descoberta da insulina não é apenas um marco na história da medicina – ainda em andamento (Tabela 1) – mas também uma lição importante, com implicações diferentes, tanto históricas quanto bioéticas.
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TABELA 1 – Principais eventos e passos na história da descoberta da insulina
